XPORT-MF-034

A phase 1/3 study to evaluate the efficacy and safety of selinexor, a selective inhibitor of nuclear export, in combination with ruxolitinib in treatment-naïve patients with Myelofibrosis
Patologia:n treatment-naïve patients with myelofibrosis
Contatti: PI Dott.ssa Eloise Beggiato Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo. 0116334418 Sub-I Dott. Giuseppe Lanzarone Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.
Inclusion Criteria
1. A diagnosis of primary MF, post-essential thrombocythemia (ET), or post-polycythemia vera (PV) MF according to the 2016 World Health Organization (WHO) classification of MPN (Appendix 2), confirmed by the most recent local
pathology report.
2. Measurable splenomegaly during the screening period as demonstrated by spleen volume of ≥450 cm3 by MRI or CT scan (results from MRI or CT imaging performed within 28 days prior to screening are acceptable).
3. Patients with DIPSS risk category of intermediate-1, or intermediate-2, or high-risk. 4. Patients ≥18 years of age.
5. ECOG performance status ≤2 (Appendix 3).
6. Platelet count ≥100 × 109 /L without platelet transfusion.
7. Absolute neutrophil count ≥1.0 × 109 /L without need for growth factors within 7 days prior to C1D1.
8. Adequate liver function as defined by the following: aspartate transaminase and alanine aminotransferase ≤2.5 × upper limit normal (ULN) and serum total bilirubin ≤2 × ULN.
9. Calculated creatinine clearance >15 mL/min based on the Cockcroft and Gault formula. 10. Patients with active hepatitis B virus are eligible if antiviral therapy for hepatitis B has been given for >8 weeks and the viral load is <100
IU/mL.
11. Patients with history of hepatitis C virus (HCV) are eligible if they have received adequate curative anti-HCV treatment and HCV viral load is below the limit of quantification.
12. Patients with history of human immunodeficiency virus are eligible if they have cluster of differentiation (CD)4+ T-cell counts ≥350 cells/μL, negative viral load, and no history of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-
defining opportunistic infections in the last year and should be on established antiretroviral therapy for at least 4 weeks.
13. Female patients of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test at Screening and within 3 days prior to first dose on C1D1 and agree to use highly effective methods of contraception throughout the
selinexor treatment period and for 90 days following the last dose of selinexor treatment. They must agree to refrain from egg donation from first dose until at least 3 months following the last dose of selinexor. A woman is considered of childbearing potential, ie, fertile, following menarche and until becoming postmenopausal unless permanently sterile. Permanent sterilization methods include hysterectomy, bilateral salpingectomy, and bilateral oophorectomy.
A postmenopausal state is defined as no menses for 12 months without an alternative medical cause.
14. Male patients who are sexually active must use a barrier method in addition to a highly effective methods of contraception throughout the study treatment period and for 90 days following the last dose of selinexor treatment. Male patients must agree not to donate sperm during the study treatment period and for at least 90 days after the last dose of selinexor treatment.
15. Patients must sign written informed consent in accordance with federal, local, and institutional guidelines. Patients must be able to voluntarily provide informed consent per all relevant rules and institutional policies before
any study procedures are performed. No incapacitated patients will be recruited for participation. Where the patient cannot sign the informed consent form (ICF) due to a physical disability, an impartial witness will be appointed.
16. Active symptoms of MF as determined by presence of at least 2 symptoms with an average score ≥5 or an average total score of ≥12 at Screening (7 consecutive days immediately preceding C1D1) using the MFSAF v4.0.
17. Patient currently not eligible for stem cell transplantation.
18. Patients must provide bone marrow biopsy samples (samples obtained up to 3 months prior to C1D1 are permitted) at Screening and during the study.
19. Life expectancy of greater than 6 months in the opinion of the Investigator.
20. Patients with no other concomitant malignancies or history of another malignancy within 2 years prior to C1D1 except for adequately treated early-stage basal cell or squamous cell carcinoma of skin, adequately treated carcinoma in situ of breast or cervix or organ confined prostate cancer, or PV or ET.
Exclusion Criteria
1. More than 10% blasts in peripheral blood or bone marrow (accelerated or blast phase). 2. Previous treatment with JAK inhibitors.
3. Previous treatment with selinexor or other XPO1 inhibitors.
4. Impairment of gastrointestinal (GI) function or GI disease that could significantly alter the absorption of selinexor (eg, vomiting or diarrhea Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0 Grade 2 or higher) and
uncontrolled or currently progressing ocular toxicities.
5. Received strong cytochrome P450 3A (CYP3A) inhibitors ≤7 days prior to selinexor dosing OR strong CYP3A inducers ≤14 days prior to selinexor dosing (Phase 1 patients only).
6. Major surgery <28 days prior to C1D1.
7. Uncontrolled (ie, clinically unstable) infection requiring parenteral antibiotics, antivirals, or antifungals within 7 days prior to C1D1; however, prophylactic use of these agents is acceptable (including parenteral).
8. Any life-threatening illness, medical condition, or organ system dysfunction which, in the Investigator’s opinion, could compromise the patient’s safety, prevent the patient from giving informed consent, or being compliant with the
study procedures, or confound the ability to interpret study results.
9. Female patients who are pregnant or lactating.
10. Prior splenectomy, or splenic radiation/splenic embolization within 6 months prior to C1D1.
11. Unable or unwilling to undergo CT/MRI or bone marrow biopsy per protocol. 12. Patients with contraindications or known hypersensitivity to selinexor or ruxolitinib or excipients.
13. History of pulmonary hypertension.
14. History of myocardial infarction, unstable angina, percutaneous transluminal coronary angioplasty or coronary artery bypass graft, cerebrovascular accident (stroke or transient ischemic attack), ventricular arrhythmias, or
congestive heart failure class >2 per New York Heart Association within 6 months of C1D1.
15. Patients unable to tolerate 2 forms of anti-emetics prior to each dose for at least 2 cycles.
 

XPORT-MF-044

Studio di fase 2 per valutare l’efficacia e la sicurezza di selinexor in monoterapia in soggetti con mielofibrosi e trombocitopenia moderata naïve agli inibitori di JAK
Patologia: mielofibrosi e trombocitopenia moderata naïve agli inibitori di JAK
Contatti: PI Dott.ssa Eloise Beggiato Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo. 0116334418 Sub-I Dott. Giuseppe Lanzarone Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.
Criteri di inclusione
1. Diagnosi di MF o MF post-ET o post-PV secondo la classificazione 2016 dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) della NMP nell’Appendice 2 (Arber 2016), confermata dal più recente referto patologico locale.
2. Splenomegalia misurabile durante il periodo di screening, come dimostrato dal volume splenico ≥450 cm3 alla scansione RM o TC (i risultati di una RM o TC eseguita nei 28 giorni precedenti lo
screening sono accettabili).
3. Soggetti con categoria di rischio DIPSS intermedio-1 con sintomi o rischio intermedio-2 o alto.
4. Soggetti di età ≥18 anni.
5. Stato di validità ECOG ≤2, consultare l’Appendice 3 (Oken 1982).
6. Conta piastrinica da 50 a <100 x 109/l senza trasfusione piastrinica nei 7 giorni precedenti la prima dose di selinexor.
7. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0 × 109/l senza necessità di fattori di crescita nei 7 giorni precedenti la prima dose di selinexor.
8. Adeguata funzionalità epatica definita come segue: aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 × limite superiore della norma (ULN) e bilirubina sierica totale ≤3 × ULN.
9. Clearance stimata della creatinina (CrCl) >15 ml/min in base alla formula di Cockroft-Gault.
10. I soggetti con virus dell’epatite B (HBV) attivo sono idonei se la terapia antivirale per l’epatite B è stata somministrata per >8 settimane e la carica virale è <100 UI/ml.
11. I soggetti con anamnesi di virus dell’epatite C (HCV) sono idonei se sono stati sottoposti a un trattamento anti- HCV curativo adeguato e la carica virale dell’HCV è inferiore al limite di quantificazione.
12. I soggetti con anamnesi di virus dell’immunodeficienza umana (HIV) sono idonei se presentano un cluster di differenziazione 4 (CD4) + conte delle cellule T ≥350 cellule/μl, una carica virale negativa e nessuna
anamnesi di infezioni opportunistiche che definiscono la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) nell’ultimo anno e devono essere in terapia antiretrovirale (ART) stabilita da almeno 4 settimane.
13. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono presentare un test di gravidanza sul siero negativo allo screening e nei 3 giorni precedenti la prima dose al C1G1 e accettare di utilizzare metodi contraccettivi
altamente efficaci per tutto il periodo di trattamento con selinexor e per 90 giorni dopo l’ultima dose di trattamento con selinexor. Una donna è considerata in età fertile, ovvero in grado di concepire, dopo il menarca e fino al post-
menopausa, a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente includono isterectomia, salpingectomia bilaterale e ovariectomia bilaterale. Lo stato postmenopausale è definito come
assenza di ciclo mestruale per 12 mesi senza una causa medica alternativa.
14. I soggetti di sesso maschile sessualmente attivi devono utilizzare un metodo barriera in aggiunta a metodi contraccettivi altamente efficaci per tutto il periodo di trattamento dello studio e per 90 giorni dopo l’ultima dose di
trattamento con selinexor. I soggetti di sesso maschile devono acconsentire a non donare sperma durante il periodo di trattamento dello studio e almeno per 90 giorni dopo l’ultima dose di trattamento con selinexor.
15. I soggetti devono firmare il consenso informato scritto in conformità alle linee guida federali, locali e istituzionali.
16. Sintomi attivi di MF determinati dalla presenza di almeno 2 sintomi con un punteggio ≥3 o punteggio totale ≥10 allo screening utilizzando l’MFSAF V4.0.
17. I soggetti devono fornire campioni di biopsia del midollo osseo (sono consentiti campioni prelevati fino a 3 mesi prima del C1G1) allo screening e durante lo studio.
18. Aspettativa di vita superiore a 6 mesi secondo l’opinione dello sperimentatore.
19. Soggetti senza altre neoplasie maligne concomitanti o anamnesi di altra neoplasia maligna nei 2 anni precedenti il C1G1, fatta eccezione per il carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare allo stadio iniziale
adeguatamente trattato, il carcinoma in situ della mammella o del collo dell’utero o del carcinoma prostatico confinato all’organo adeguatamente trattato, o PV o ET.
20. Il soggetto non è attualmente candidato al trapianto di cellule staminali.
21. I soggetti devono essere disposti a completare l’MFSAF V4.0 ogni giorno durante lo studio per valutare la risposta dei sintomi (ovvero, TSS50).
22. I soggetti devono essere in grado di fornire volontariamente il consenso informato scritto in base a tutte le norme pertinenti e alle politiche istituzionali prima che venga eseguita qualsiasi procedura dello studio. Non saranno reclutati soggetti incapaci di intendere e di volere.
Criteri di esclusione
1. Più del 10% di blasti nel sangue periferico o nel midollo osseo (fase accelerata o blastica).
2. Precedente trattamento con inibitori di JAK per la MF.
3. Precedente trattamento con selinexor o altri inibitori di XPO1.
4. Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia GI che potrebbe alterare significativamente l’assorbimento di selinexor (per es. vomito o diarrea > Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi [CTCAE]
v5.0 di grado 2 o superiore), iponatriemia di grado 3 o superiore, affaticamento di grado 3 o superiore o tossicità oculare di grado 2 o superiore.
5. Intervento di chirurgia maggiore nei <28 giorni precedenti il C1G1.
6. Infezione non controllata (ovvero, clinicamente instabile) che richiede antibiotici, antivirali o antimicotici per via parenterale nei 7 giorni precedenti il C1G1; tuttavia, l’uso profilattico di questi agenti è accettabile (compreso quello
per via parenterale).
7. Qualsiasi malattia, condizione medica o disfunzione organica potenzialmente letale che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto, impedire al soggetto di fornire il consenso informato o di attenersi alle procedure dello studio, o confondere la capacità di interpretare i risultati dello studio.
8. Soggetti di sesso femminile in stato di gravidanza o allattamento.
9. Precedente splenectomia o radiazione/embolizzazione splenica nei 6 mesi precedenti il C1G1.
10. Incapacità o riluttanza a sottoporsi alle scansioni TC/RM o biopsia midollare previste da protocollo.
11. Soggetti con controindicazioni o ipersensibilità nota a selinexor o agli eccipienti.
12. Anamnesi di infarto miocardico, angina instabile, angioplastica coronarica transluminale percutanea (PTCA) o innesto di bypass aorto-coronarico (CABG), ictus cerebrovascolare (ictus o attacco ischemico transitorio [TIA]),
aritmie ventricolari, insufficienza cardiaca congestizia secondo la New York Heart Association (NYHA) di classe >2 entro i 6 mesi precedenti il C1G1.
13. Soggetti non in grado di tollerare due forme di antiemetici prima di ciascuna dose per i primi due cicli.

GERON

Patologia di Riferimento: MIELOFIBROSI. Relapsed / refractory to JAK inhibitor treatment

Contatti: PI: Marco De Gobbi Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.SI: Federico Itri Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.SC: Tatiana Deambrosi Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

Criteri di inclusione:

1. ≥18 years of age.
2. Diagnosis of PMF according to the revised WHO criteria (Section 18.2); or PET-MF or PPV-MF according to the IWG-MRT criteria (Section 18.3) confirmed by local pathology report.
3. Dynamic International Prognostic Scoring System intermediate-2 or high-risk MF (Section 18.4).
4. Relapsed / refractory to JAK inhibitor treatment as defined in either inclusion 4.1, 4.2 or
4.3 and not eligible for ASCT at screening:
4.1: Treatment with JAK inhibitor for ≥ 6 months duration, including at least 2 months at an optimal dose as assessed by the investigator for that participant and at least ONE of the following:
a) no decrease in spleen volume (< 10% by MRI or CT) from the start of treatment with JAK inhibitor.
b) no decrease in spleen size (< 30% by palpation or length by imaging) from start of treatment with JAK inhibitor
c) no decrease in symptoms (< 20% by MFSAF or myeloproliferative neoplasm SAF) from start of treatment with JAK inhibitor.
d) a score of at least 15 on TSS assessed using the MFSAF v4.0 (adapted as the MF Symptom Recall Form, Section 18.6) during screening.
4.2: Treatment with JAK inhibitor for ≥ 3 months duration with maximal doses for that participant (e.g., 20-25 mg twice daily ruxolitinib) without a spleen or symptom response as defined in inclusion criterion 4.1 (a, b, or c) and would not benefit from remaining on treatment for 6 months.
4.3: Following maximum tolerated doses of JAK inhibitor therapy for ≥3 months duration, having documented relapsed disease defined as either:
• Increase in spleen volume from time of best response by 25% measured by MRI or CT, or
• Increase in spleen size by palpation, CT, or ultrasound
o For splenomegaly of 5-10 cm at the start of JAK inhibitor treatment, at least 100% increase in palpable spleen size from time of best response;
o For splenomegaly of > 10 cm at the start of JAK inhibitor treatment, at least 50% increase in palpable spleen size from time of best response; AND not a candidate for further JAK inhibitor at screening per investigator.
5. Measurable splenomegaly demonstrated by a palpable spleen measuring ≥ 5 cm below the left costal margin or a spleen volume ≥ 450 cm3 by MRI or CT.
6. Active symptoms of MF on the MFSAF v4.0 (adapted as the MF Symptom Recall Form, Section 18.6) demonstrated by a symptom score of at least 5 points (on a 0 to 10 scale) on at least 1 of the symptoms or a score of 3 or greater on at least 2 of the following symptoms: fatigue, night sweats, itchiness, abdominal discomfort, pain under ribs on left side, early satiety, and bone pain.
7. Hematology laboratory test values within the following limits:
• absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L independent of growth factor support, AND
• platelets ≥ 75 x 109/L independent of platelet transfusion support.
8. Biochemical laboratory test values must be within the following limits:
• Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ≤ 2.5 x upper limit of normal (ULN);
• Alkaline phosphatase (ALP) ≤ 5 x ULN;

GIV-IN PV: Randomized, open-label, multicenter phase 3 study to assess the efficacy and safety of GIVinostat versus hydroxyurea IN JAK2V617F-positive high-risk Polycythemia Vera patients

Contatti: Davide Rapezzi Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.; Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.  0171642223

Trattamento: Givinostat

Sindromi MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE target: Polycythemia Vera

Criteri inclusione:

1. Patients must be able to provide informed consent and willing to sign an ICF.
2. Patients must be 18 years of age or older.
3. Patients must have been diagnosed with PV according to the 2016 WHO criteria within 3 years before randomization.
4. Patients must have JAK2V617F-positive disease.
5. Patients with PV must meet the definition of HR for thrombosis (i.e., HR) at screening
6. Patients must be in need of treatment at screening.
In addition, patients pre-treated with HU must not have a documented history of resistance or intolerance to HU (see exclusion criterion 1).
7. Patients must have normalized HCT (i.e., HCT < 45%) at randomization.
8. Patients must have an ECOG performance status ≤ 2 at screening.
9. Patients must have a peripheral blood blast count of 0% at screening.
10. Female patients must be either postmenopausal, sterilized or, if of childbearing potential and sexually active, effectively practicing a highly effective method of contraception (i.e. failure rate <1%, when used consistently and correctly). Given the increased risk of thrombotic events in PV patients, according to the WHO Medical eligibility criteria for contraceptive use, progesterone-only contraceptives and levonorgestrel are the preferred methods.
11. Female patients of childbearing potential must agree to use highly effective contraception during the study and for at least 6 months after the last dose of study treatment if the patient received hydroxyurea. For patients receiving givinostat there is no need to use any highly effective contraception after the last dose of study treatment.
12. Male patients must use condoms and ensure that they or their female partner(s) use a highly effective method of contraception as described in inclusion criterion 10 during the study and for at least 1 year after the last dose of study treatment if the patient received hydroxyurea. For patients receiving givinostat there is no need to ensure that they or their female partner(s) use any highly effective contraception after the last dose of study treatment.
13. Male patients must not donate sperm during the study and for at least 1 year following the last study drug administration if the patient received hydroxyurea. For patients receiving givinostat there is no need to withheld sperm donation after the last dose of study treatment.
14. Patients must be willing and capable to comply with the requirements of the study.

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