SCHEDA ALXN1210-TMA-314

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Studio di fase 3 aperto, braccio singolo, multicentrico sull’uso del Ravulizumab in aggiunta alla miglior terapia di supporto in partecipanti pediatrici ( da 1 mese a < 18 anni) con Microangiopatia Trombotica (TMA) post Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche (HSCT)

Setting: pazienti con microangiopatia trombotica post trapianto

Criteri di inclusione:

• Età: i partecipanti devono avere un’età compresa tra 1 mese e < 18 anni al momento della firma del consenso o modulo di assenso

• Tipo di partecipante e caratteristiche della patologia
  - partecipanti pediatrici sottoposti a HSCT nei 6 mesi precedenti al momento dello screening
  - diagnosi di TMA, basata sui seguenti criteri, che devono verificarsi contemporaneamente:

• Trombocitopenia de novo o refrattaria alla trasfusione piastrinica, dove:
  − trombocitopenia de novo definita come una nuova diminuzione della conta piastrinica ≤50.000/mm3
  − refrattarietà alla trasfusione definita come il fallimento dell'incremento piastrinico da 10 a 60 minuti post trasfusione ad un livello superiore al livello che determina la necessità di trasfondere, o un aumento inferiore a 10 × 10^9/L da 20 a 24 ore dalla fine di almeno 2 trasfusioni di piastrine

• Anemia de novo (definita come una nuova diminuzione dell'emoglobina a ≤ 8 g/dL) o aumento di richiesta trasfusionale (definiti come la necessità di somministrare più frequentemente) trasfusioni per mantenere l'emoglobina ≥ 8 g/dL

• Uno dei seguenti marker di emolisi:
  − Lattato deidrogenasi > 1,5 × ULN
  − Presenza di schistociti ≥ 2 campo ad alta potenza (HPF) nello striscio di sangue periferico

• Proteinuria all'analisi delle urine spot dove la proteinuria è definita come rapporto proteine/creatinina ≥ 2 mg/mg. La presenza di proteinuria dovrebbe essere confermata da una seconda misurazione (con le 2 misurazioni a distanza di almeno 4 ore l'una dall'altra)

• Presenza di ipertensione definita come pressione sanguigna sistolica (SBP) e/o pressione sanguigna diastolica (DBP) ≥ 95° percentile per età, sesso e altezza con multiple misurazioni
  - i partecipanti devono avere HSCT-TMA che persiste da almeno 72 ore dopo l'iniziale gestione di qualsiasi agente/condizione scatenante (inclusa la sospensione o la riduzione della dose dell'agente responsabile [ad es. CNI], il trattamento di qualsiasi infezione sottostante o il trattamento di GVHD)

• Peso: Peso corporeo ≥ 5 kg allo screening

• Sesso
  - Maschio o femmina
  L'uso di contraccettivi da parte di uomini o donne dovrebbe essere coerente con le normative locali in materia di metodi di contraccezione per coloro che partecipano a studi clinici
  - Partecipanti uomini: i partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare la contraccezione come dettagliato nel protocollo (Sezione 10.5.2.2) durante il periodo di trattamento e per almeno 8 mesi dopo l’ultima dose di ravulizumab e astenersi dal donare sperma durante questo periodo
  - Partecipanti donne: una donna partecipante può partecipare se non è incinta, non sta allattando e soddisfa almeno una delle seguenti condizioni:
  − Non una donna in età fertile (WOCBP) (Sezione 10.5.1)
  O
  − È un WOCBP e utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace e accettabile come descritto nella Sezione 10.5.2.1 durante il periodo di trattamento e per almeno 8 mesi dopo l’ultima dose di ravulizumab
  
  Lo Sperimentatore dovrebbe valutare l'efficacia del metodo contraccettivo in relazione con la prima dose di ravulizumab. Un WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero negativo allo Screening e un test di gravidanza sulle urine negativo prima della prima dose di ravulizumab. Requisiti aggiuntivi per test di gravidanza/segnalazione durante e dopo somministrazione di ravulizumab sono descritti nella Sezione 10.2. L'investigatore è responsabile per la revisione dell'anamnesi, della storia mestruale e dell'attività sessuale recente per diminuire il rischio di inclusione di una donna con una gravidanza precoce non rilevata.

• Altri criteri di inclusione
  - I partecipanti devono essere vaccinati contro le infezioni da meningococco se clinicamente possibile, secondo le linee guida istituzionali per la ricostituzione immunitaria dopo HSCT.
  I partecipanti devono essere ri-vaccinati contro Haemophilus influenzae di tipo b (Hib) e Streptococcus pneumoniae se clinicamente possibile, secondo le linee guida istituzionali per ricostituzione immunologica dopo HSCT.
  A tutti i partecipanti dovrebbe essere somministrata una copertura con profilassi antibiotica secondo le linee guida istituzionali sulla profilassi delle infezioni post-trapianto, inclusa la copertura contro N. meningite per almeno 2 settimane dopo vaccinazione meningococcica.
  I partecipanti che non possono ricevere il vaccino contro il meningococco dovrebbero ricevere una copertura di profilassi antibiotica contro N. meningite per l'intero periodo di trattamento e per 8 mesi dopo la dose finale di ravulizumab.

Criteri di esclusione:

I partecipanti sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

• Condizioni mediche
  - Deficienza familiare o acquisita di “una disintegrina e una metalloproteinasi con una trombospondina motif di tipo 1, deficit del membro 13” (ADAMTS13) (attività < 5%)
  - Sindrome emolitico uremica correlata alla tossina Shiga nota (ST-HUS) come dimostrato da test positivo per la tossina Shiga o coltura di batteri produttori di tossina Shiga
  -Test di Coombs diretto positivo
  - Diagnosticata o sospetta coagulazione intravascolare disseminata (CID) secondo i Criteri di punteggio della Società Internazionale di Trombosi ed Emostasi (ISTH) delineati in Sezione 10.9
  - Noto fallimento del trapianto di midollo osseo
  - Diagnosi di malattia veno-occlusiva (VOD) secondo i criteri della European Society for Blood and Bone Marrow Transplantation (EBMT) descritti nella Sezione 10.10.
  - Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV)(evidenziata da anticorpi HIV-1 o HIV-2 o test HIV-1/HIV-2 negativi documentati entro 6 mesi prima dello screening)
  - Malattia meningococcica irrisolta
  - Presenza o sospetto di sepsi (trattata o non trattata) entro 7 giorni prima dello screening
  - Gravidanza o allattamento
  - Ipersensibilità alle proteine ​​murine o a 1 degli eccipienti di ravulizumab
  - Qualsiasi condizione medica o psicologica che, a giudizio dello Sperimentatore o Alexion, potrebbe aumentare il rischio per il partecipante partecipando allo studio o confondere l'esito dello studio

• Terapia precedente/concomitante
  - Precedentemente o attualmente trattato con un inibitore del complemento

• Esperienza di studio clinico precedente/concorrente
  - Partecipazione a un altro studio di trattamento interventistico o utilizzo di qualsiasi terapia sperimentale (ad eccezione dell'uso di farmaci attualmente approvati oggetto di indagine da soli o in combinazione per: trattamento della malattia di base; regime di condizionamento: GVHD trattamento di profilassi; profilassi delle infezioni; o trattamento dell'infezione post-trapianto) entro 30 giorni prima dell'inizio di ravulizumab il giorno 1 in questo studio o entro 5 emivite di quel prodotto in sperimentazione.