AOU Città della Salute e della Scienza di Torino - Tumori del sistema nervoso Per segnalare pazienti potenzialmente candidabili o per ulteriori informazioni contattare:Dr.ssa Alessia Pellerino (Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo. – Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo. - Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo. ).Prof.ssa Roberta Rudà (Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo. ) ACTION Study (PI Alessia Pellerino) Studio di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, contro placebo, per valutare efficacia e tollerabilità di ONC201 (dordaviprone) nei gliomi diffusi della linea mediana H3K27M mutati di nuova diagnosi. Bracci di trattamentoRandomizzazione 1:1:1• ONC201 625 mg/die 2 volte/settimana (ONC201 giorno 1/ONC201 giorno 2)• ONC201 625 mg/die 1 volta/settimana (ONC201 giorno 1/placebo giorno 2)• Placebo 2 volte/settimana (placebo giorno 1/placebo giorno 2)Endpoints primari• Overall survival• Progression-free survival (secondo gli HGG-RANO criteriaEndpoints secondari• Tollerabilità• Beneficio clinico• Qualità della vita Criteri di inclusione• Comprensione delle procedure di studio e firma del consenso informato• Peso ≥ 10 kg al momento della randomizzazione• Nuova diagnosi di glioma diffuso della linea mediana H3K27M mutato. La mutazione di H3K27M può essere valutata tramite immunoistochimica (IHC) o con analisi di next generation sequencing (NGS). E’ necessario fornire al centro ≥ 10 slides FFPE (formalin-fixed paraffin embedded) del campione chirurgico• Almeno le immagini di una RM encefalo con mdc (post-intervento e pre-radioterapia) eseguita entro 2-6 settimane dalla chirurgica. Le sequenze minime necessarie devono essere: T1 basale (assiale e sagittale), T1 con Gad (assiale), T2 (assiale), FLAIR (assiale), DWI. La RM deve essere necessariamente post-intervento se il/la paziente riceve una resezione totale. La RM invece può essere pre- oppure post-intervento in caso di biopsia• Eseguire una RM encefalo con mdc tra le 2-6 settimane il completamento della radioterapia. Le sequenze minime necessarie devono essere: T1 basale (assiale e sagittale), T1 con Gad (assiale), T2 (assiale), FLAIR (assiale), DWI.• Radioterapia conformazionale 54-60 Gy con frazionamento 1,8-2,2 Gy. E’ concesso l’impiego di schema ipofrazionato (a giudizio del Curante). La radioterapia deve iniziare entro 8 settimane dalla più recente chirurgia• KPS ≥ 70• Posologia stabile o in riduzione degli steroidi (≤2mg/die) e della terapia antiepilettica Criteri di esclusione• Tumore spinale primario• Glioma pontino intrinseco diffuso (DIPG), definito come tumori con epicentro pontino e• coinvolgimento diffuso del ponte• Evidenza di diffusione leptomeningea della malattia o di disseminazione liquorale• Qualsiasi tumore maligno concomitante noto• Nuove lesioni al di fuori del campo di radiazione• Ha ricevuto radioterapia precedente radioterapia per malattia intracranica• Ha ricevuto protonterapia per il glioma• Utilizzo di uno qualsiasi dei seguenti trattamenti entro i periodi di tempo specificati prima• randomizzazione:◦ ONC201 o ONC206 in qualsiasi momento◦ Bevacizumab sistemico (inclusi biosimilari) in qualsiasi momento dalla diagnosi iniziale di glioma H3K27M mutato◦ Temozolomide nelle ultime 3 settimane◦ Tumor-treating fields (TTF device) in qualsiasi momento◦ Antagonista DRD2 nelle ultime 2 settimane◦ Qualsiasi terapia sperimentale nelle ultime 4 settimane◦ Inibitori del CYP3A4 entro 3 giorni◦ Potenti induttori del CYP3A4 (include farmaci antiepilettici induttori enzimatici entro 2 settimane◦ Risultati dei test di laboratorio che soddisfano uno dei seguenti parametri nelle 2 settimane precedenti randomizzazione:▪ Conta assoluta dei neutrofili < 1,0 × 109/L o piastrine < 75 × 109/L.▪ Bilirubina totale > 1,5 × ULN (possono essere inclusi i partecipanti con sindrome di Gilbert) con bilirubina totale > 1,5 × ULN se la bilirubina diretta è ≤ 1,5 × ULN).▪ Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 2,5 × ULN.▪ Clearance della creatinina ≤ 60 ml/min calcolata mediante l'equazione di Cockcroft Gault (o velocità di filtrazione glomerulare stimata < 60 ml/min/1,73 m2)▪ QTc > 480 msec (basato sulla media di elettrocardiogrammi triplicati [ECG]) durante screening (vedere la Sezione 8.3.3 per dettagli sulle formule di correzione QTc).▪ Ipersensibilita' nota a qualsiasi eccipiente utilizzato nella formulazione dell'intervento in studio▪ Gravidanza, allattamento o pianificazione di una gravidanza durante lo studio▪ intervento o entro 3 mesi dall’ultima dose. Partecipanti in età fertile deve avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose dell'intervento di studio▪ Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva che richiedono terapia sistemica o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare rispetto dei requisiti di studio.▪ Qualsiasi altra condizione (ad esempio medica, psichiatrica o sociale) che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero interferire con la sicurezza dei partecipanti o con la capacità di completare lo studio secondo il protocollo GLIOSTAR Study (PI Alessia Pellerino) Studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, per valutare efficacia e tollerabilità di L19TNF e lomustina alla prima recidiva di glioblastoma dopo terapia standard. Bracci di trattamentoRandomizzazione 1:1• L19TNF (13 μg/kg) al giorno 1-3-5 della settimana 1 e settimana 4 di ogni ciclo + lomustina (110 mg/m2) al giorno 1 di ogni ciclo• lomustina (110 mg/m2) al giorno 1 di ogi ciclo Endpoint primario• Overall survivalEndpoints secondari• Progression-free survival (secondo iRANO)• Progression-free survival a 6 mesi• Overall survival a 12 mesi• Overall response rate• Disease control rate• Durata della risposta Criteri di inclusione• Età ≥18• Glioblastoma confermato istologicamente alla prima recidiva o progressione inequivocabile secondo iRANO• Stato di promotore MGMT noto• IDH wild type• Per i pazienti operati per recidiva: il referto istologico deve documentare la recidiva e deve essere eseguita una nuova risonanza magnetica 3-5 settimane dopo l'intervento chirurgico. Il trattamento in studio deve iniziare 4-6 settimane dopo l’intervento chirurgico.• KPS ≥ 70%• Test HIV, HBV, HCV negativi• Per HBV: sono richiesti HBsAg e anti-HBcAg. Se è documentata o sospetta una precedente esposizione all'HBV, l'HBV-DNA è richiesto.• Per l'HCV: è richiesto l'anticorpo HCV. Se positivo, è obbligatorio un HCV-RNA negativo• Per l'HIV: procedura standard del sito• Test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni dall'inizio del trattamento Criteri di esclusione• Precedenti trattamenti (escluso la radioterapia e chemioterapia) per glioblastoma in occasione di recidiva, escluso il reintervento chirurgico• Resezione chirurgica, biopsia, trauma grave o intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento• Precedente trattamento con Lomustina• Risultati rilevanti degli esami di laboratorio:o neutrofili < 1,5 x 109/lo Piastrine < 100 x 109/lo Emoglobina < 9,0 g/dlo ALT, AST, ALP ≥ 2,5 x ULNo Bilirubina ≥ 2 x ULNo Clearance della creatinina < 60 ml/min o creatinina ≥ 1,5 x ULNo INR ≥ 1,5 ULN• Malattia autoimmune attiva o pregressa che potrebbe manifestarsi con agenti immunostimolanti, a giudizio degli investigatori• Anamnesi o altre condizioni:o Anamnesi nell'ultimo anno di malattia cerebrovascolare e/o sindromi coronariche acute o subacute incluse infarto miocardico, angina pectoris instabile o grave stabileo Insufficienza cardiaca > grado II (criteri NYHA)o Aritmie cardiache clinicamente significative o che richiedono farmaci permanentio LVEF <55% o qualsiasi altro risultato ECG o ecografico clinicamente significativo.o Ipertensione incontrollatao Tumori maligni concomitanti, a meno che non siano liberi da malattia da almeno 2 annio Storia nota di tubercolosio Infezioni attive o non controllate o altre malattie gravi, a giudizio dello sperimentatoreTerapia concomitante con:o Qualsiasi altro trattamento antitumoraleo Terapia anticoagulante con antagonisti P2Y12 o della vitamina Ko Uso cronico di corticosteroidi. Dose stabile o decrescente (≤ 4 mg di desametasone o equivalente nei 7 giorni precedenti il primo trattamento) è permessa. Le somministrazioni acute di steroidi sono sempre consentite.o Fattori di crescita o agenti immunomodulatori entro 7 giorni dall'inizio del trattamento SILMET trial (PI Alessia Pellerino) Studio di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, contro placebo, per valutare efficacia e tollerabilità di silibinina nel prevenire la recidiva intracranica locale e a distanza dopo resezione completa di singola metastasi cerebrale da non-smal-cell lung cancer o tumore della mammella. Bracci di trattamentoRandomizzazione 1:1• Silibinina 1 g/die somministrata per via orale giornalmente• Placebo 1 g/die somministrato per via orale giornalmente Endpoint primario• dimostrare la superiorità della silibinina nel prolungare il tempo mediano alla recidiva locale cerebrale rispetto al placeboEndpoints secondari• Tempo mediano alla recidiva a distanza cerebrale• Progression-free survival intracranica• Progression-free survival complessiva (intracranica e sistemica)• Overall survival• Qualità della vita• Tollerabilità Criteri di inclusione• Metastasi cerebrale confermata istologicamente da NSCLC o BC (valutazione locale)• Metastasi cerebrale singola (diametro massimo di 3 cm) alla risonanza magnetica prima dell'intervento chirurgico• Resezione chirurgica completa (verificata con risonanza magnetica entro 14 giorni prima della randomizzazione)• espressione di pSTAT3 negli astrociti reattivi del tessuto peritumorale (valutazione locale)• il paziente si è ripreso dagli effetti dell'intervento chirurgico, dalle infezioni post-operatorie e da altre complicazioni prima dell'arruolamento, compresa la rimozione di suture/stampelle dalla chirurgia cerebrale e una sufficiente guarigione della ferita prima della randomizzazione.• ≥ 18 - 70 anni di età• Karnofsky performance status ≥ 70 alla valutazione ≤ 14 giorni prima della randomizzazione• Il paziente ha un'adeguata funzionalità midollare, renale ed epatica ≤ 21 giorni prima della randomizzazione come segue:a) conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3b) piastrine ≥ 100000/mm3c) emoglobina ≥ 9,0 g/dl (nota: è accettabile il ricorso a trasfusioni o altri interventi per raggiungere un'emoglobina ≥ 9,0 g/dl)d) funzione renale: clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gaulte) funzione epatica: bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), aspartato aminotransferasi (AST) e alanina transferasi (ALT) ≤ 3 volte l'ULN. I soggetti con sindrome di Gilbert documentata nell'anamnesi possono essere arruolati se la bilirubina totale è < 3 volte l'ULN.f) Elettrocardiogramma (ECG) senza evidenza di ischemia cardiaca acuta ≤ 21 giorni prima della randomizzazioneg) I soggetti di sesso femminile in età fertile (cioè quelli che non sono in postmenopausa da almeno 1 anno o che sono stati sterilizzati chirurgicamente mediante salpingectomia bilaterale, ooforectomia bilaterale o isterectomia) devono praticare almeno un metodo anticoncezionale accettato, elencato di seguito, durante l'ingresso nello studio, per tutta la durata dello studio e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento con silibinina. I soggetti di sesso maschile devono praticare almeno uno dei metodi anticoncezionali accettati elencati di seguito durante la partecipazione allo studio, per l'intera durata dello studio e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento con silibinina. Se si usa il preservativo, praticare almeno un altro metodo anticoncezionale elencato di seguito durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo il trattamento con silibinina:• Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progesterone) (orale, intravaginale, transdermica) associata all'inibizione dell'ovulazione• Contraccezione ormonale a base di solo progesterone (orale, intravaginale, transdermica) associata all'inibizione dell'ovulazione• Occlusione/legatura bilaterale delle tube• Astinenza vera e propria: astensione dai rapporti eterosessuali quando ciò è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto• Soggetto maschile vasectomizzato o partner vasectomizzato di un soggetto femminile• Dispositivo intrauterino, IUD (donne)• Metodo a doppia barriera (preservativo, spugna contraccettiva, diaframma o anello vaginale con gelatina o crema spermicida), a meno che non sia considerato accettabile come contraccezione altamente efficace dalle normative locali.• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza (urina o siero) negativo nei 7 giorni precedenti la randomizzazione.• Devono firmare volontariamente e datare il modulo di consenso informato per l'analisi dei biomarcatori del tessuto tumorale e per la partecipazione allo studio, approvato da un Comitato Etico Indipendente (IEC)/Institutional Review Board (IRB), prima dell'inizio di qualsiasi procedura di screening o specifica dello studio. Criteri di esclusione• Assenza di espressione di STAT3 sugli astrociti reattivi delle metastasi cerebrali• Resezione chirurgica incompleta e/o diametri > 3 centimetri delle metastasi cerebrali prima dell'intervento chirurgico• Metastasi cerebrale precedentemente trattate con qualsiasi tipo di radioterapia• Malattia sistemica progressiva che richiede una modifica della terapia antineoplastica sistemica• Trattamento precedente, concomitante o pianificato con agenti sperimentali• Paziente con anamnesi di reazione immunologica• Paziente con anamnesi di ipersensibilità alla silibinina o all'eccipiente• Paziente non idoneo a ricevere steroidi• Paziente donna in allattamento o in gravidanza• Co-morbilità grave e attiva, definita come segue:• Grave compromissione epatica (Child-Pugh C o superiore [punteggio di 10 o superiore]); i soggetti con compromissione epatica lieve o moderata (punteggio Child-Pugh di 5-9) possono essere idonei al trattamento• Angina instabile e/o insufficienza cardiaca congestizia negli ultimi 6 mesi• Infarto miocardico transmurale negli ultimi 6 mesi• Evidenza di un recente infarto miocardico o ischemia attraverso il riscontro di rialzi di S-T ≥ 2 mm mediante l'analisi di un elettrocardiogramma eseguito entro 21 giorni prima dell'arruolamento• Insufficienza cardiaca congestizia di grado 2 o superiore della New York Heart Association che abbia richiesto un ricovero ospedaliero nei 12 mesi precedenti l'arruolamento• Anamnesi di ictus, incidente vascolare cerebrale o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi• Aritmia cardiaca grave e non adeguatamente controllata• Infezione batterica o fungina acuta che richiede antibiotici per via endovenosa al momento dell'arruolamento• Esacerbazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva o altra malattia respiratoria che richieda un ricovero ospedaliero o precluda la terapia dello studio al momento dell'arruolamento.• Paziente con malattia clinicamente definita come sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). Ciò è necessario per garantire che i soggetti siano in grado di ricevere la silibinina più la terapia standard in base alla malattia sistemica.• Patologie attive del tessuto connettivo, come lupus o sclerodermia, che a giudizio dello Sperimentatore possono esporre il soggetto a un rischio elevato di tossicità• Altre malattie mediche importanti o disturbi psichiatrici che, a giudizio dello Sperimentatore, impediscano la somministrazione o il completamento della terapia del protocollo.• Paziente trattato con altri protocolli clinici terapeutici nei 30 giorni precedenti l'ingresso nello studio o durante la partecipazione allo studio, ad eccezione della terapia intraoperatoria per guidare la resezione o dell'imaging sperimentale senza intento terapeutico• Incapacità di sottoporsi a risonanza magnetica con contrasto EORTC 2013 (GLIO-RARE) (PI Roberta Rudà). Studio osservazionale retrospettico/prospettico per valutare trattamento e outcome di pazienti che hanno ricevuto una diagnosi di tumore primitivo del Sistema Nervoso Centrale secondo le raccomandazioni C-IMPACT-NOW e la classificazione WHO2021. L’interesse nella raccolta attualmente è di natura prospettica (approvato dal Comitato Etico), mentre per la raccolta retrospettica si è in attesa di approvazione. E’ possibile includere pazienti in qualsiasi delle seguenti coorti:• Gliomi diffusi dell’adulto• Gliomi diffusi (lower-grade) dell’età pediatrica• Gliomi diffuse di alto grado dell’età pediatrica• Gliomi astrocitari circoscritti• Tumori glioneuronali e neuronali• Tumori ependimali• Tumori dei plessi corioidei• Tumori embrionali• Tumori della ghiandola pineale• Meningiomi• Tumori mesenchimali, non meningioteliali• Tumori a cellule germinali• Tumroi pituitary con NTRK fusion• Tumori primitive del Sistema Nervoso Centrale con NTRK fusion• Tumori primitive con nota mutazione germline o storia familiare di tumore cerebrale primitivo Whatsapp
