SCHEDA 20140106 (formerly CFZ008)

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Studio di fase 1b/2 sull’utilizzo del Carfilzomib in combinazione alla chemioterapia di induzione nei bambini con Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA) recidivata o refrattaria.

Setting: II linea e successive

Criteri di inclusione:

Fase 1b

• Età uguale o inferiore ai 21 anni alla diagnosi iniziale di LLA ed età superiore ad 1 anno all’inizio del trattamento previsto dallo studio

• I partecipanti devono avere una prima diagnosi di LLA con ≥ 5% di blasti nel midollo osseo (malattia M2 or M3), con o senza malattia extramidollare

• Per essere eleggibili i soggetti devono essere stati precedentemente sottoposti a 1 o più linee terapeutiche, definiti come:
  - Prima recidiva precoce (36 mesi dalla diagnosi originale) dopo aver raggiunto una remissione completa (RC) in caso di B-LLA o prima recidiva in qualunque momento dalla diagnosi originale dopo aver raggiunto la RC in caso di T-LLA
  OPPURE
  - Prima recidiva midollare refrattaria che si manifesti in ogni momento dalla diagnosi originale dopo aver raggiunto la RC (cioè 1 tentativo fallito nell’indurre una seconda remissione)
  OPPURE
  - Recidiva dopo aver raggiunto la RC a seguito della prima o successive recidive (cioè 2 recidive)
  OPPURE
  - Non raggiunta RC dall’originale diagnosi dopo almeno un tentativo di induzione

• I soggetti devono essersi completamente ripresi dalle tossicità acute dovute ai trattamenti chemioterapici, immunoterapici o radioterapici precedenti all’arruolamento

• I soggetti devono avere un livello di creatinina sierica ≤ 1.5 x ULN (limite superiore di normalità) per età. Se il livello di creatinina sierica è > 1.5 x ULN, deve essere calcolata la clearance della creatinina o la filtrazione glomerulare (GFR)≥ 70 mL/min/1.73 m2, o per bambini con età < 2 anni, ≥ 50 mL/min/1.73 m2.

• Adeguata funzionalità epatica, definita come entrambe:
  - Bilirubina totale ≤ 1.5 x ULN, eccetto se presenza di sindrome di Gilbert. In caso di iperbilirubinemia dovuta a Sindrome di Gilbert, i soggetti sono eleggibili solo se presentano una bilirubinemia diretta ≤ 1.5 x ULN
  - Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 5 x ULN

• Performance status: Karnofsky or Lansky scores ≥ 50 per soggetti rispettivamente >16 anni o ≤ 16 anni (appendice F)

• Soggetti femminili potenzialmente fertili (FCBP) devono presentare un test di gravidanza su siero o su urine negativo entro le 48 ore precedenti l’inizio del trattamento previsto dallo studio

• Soggetti femminili potenzialmente fertili e maschi sessualmente attivi devono essere d’accordo ad utilizzare contraccettivi altamente efficaci più condom maschili durante lo studio e nei 6 mesi successivi all’ultima dose di terapia. I metodi contraccettivi sono definiti nel ICF.
  Laddove richiesto dalle leggi, dai regolamenti e/o dalle linee guida locali, ulteriori requisiti specifici del paese sono delineati in un supplemento al protocollo specifico del paese.

• I soggetti devono fornire il consenso informato scritto e l'assenso pediatrico in conformità con le leggi e i regolamenti federali, locali e istituzionali.

Fase 2 (tutti i criteri devono essere soddisfatti)

• Il rappresentante legalmente riconosciuto del soggetto deve fornire il consenso informato quando il soggetto è legalmente troppo giovane per firmare da solo il consenso informato e il soggetto ha fornito un assenso scritto basato su regolamenti e/o linee guida locali prima dell'inizio di qualsiasi attività/procedura specifica dello studio.

• Età ≥ 1 mese e <21 anni. Soggetti ≥ 18 anni devono aver ricevuto la diagnosi originale <18 anni

• I soggetti devono aver ricevuto diagnosi di LLA refrattaria o recidivata

• I soggetti devono aver documentata una prima remissione, ≤5% di blasti midollari (M1 bone marrow) e nessuna evidenza di malattia extramidollare

• LLA T-cell con ricaduta midollare (definita come ≥ 5% blasti midollari) o ricaduta refrattaria con o senza malattia extramidollare
  OPPURE
  LLA B-cell con ricaduta midollare o ricaduta refrattaria (definita come ≥ 5% blasti midollari) dopo aver ricevuto una terapia immunologica mirata sulle cellule B come trattamento per una precedente ricaduta (ad esempio blinatumomab, inotuzumab o terapia con CAR T) con o senza malattia extramidollare. I soggetti che siano stati trattati con blinatumomab per trattare malattia MRD positiva durante la prima remissione non sono arruolabili

• Adeguata funzionalità epatica: bilirubina≤ 1.5 × ULN, alanina aminotransferasi (ALT)≤ 5×ULN

• Adeguata funzionalità renale: creatinina sierica ≤ 1.5 × ULN or GFR ≥ 70 ml/min/1.73m 2 o per bambini con età < 2 anni ≥ 50 ml/min/1.73m 2

• Adeguata funzionalità cardiaca: frazione di accorciamento > 30% o frazione di eiezione ≥ 50%

• Karnofsky (soggetti con età ≥ 16 anni) o Lansky (soggetti tra 12 mesi e <16 anni) performance status ≥50%

• I soggetti devono essersi completamente ripresi dalle tossicità acute dovute ai trattamenti chemioterapici, radioterapici o immunoterapici effettuati prima dell’arruolamento nello studio
  (per esempio: il recupero dopo tossicità gastrointestinale può verificarsi più rapidamente di altre tossicità meno reversibili come la Sindrome da ostruzione sinusoidale o polmonite non infettiva. Per tossicità più gravi si raccomanda di discuterne con i medical monitori di Amgen)

• Aspettativa di vita ≥ 6 settimane al momento dello screening, sulla base del parere dell’investigatore

Criteri di esclusione:

Fase 1b

• Allergia conosciuta a uno qualunque dei farmaci usati nello studio (i soggetti che hanno manifestato precedenti reazioni allergiche alla PEG-asparaginasi sono arruolabili e, se possibile, possono ricevere Erwinia asparaginase a discrezione dell’investigatore)

• Allergia conosciuta al Captisol (un derivato della ciclodestrina utilizzato per solubilizzare carfilzomib; per un elenco completo dei farmaci ????abilitati Captisol, vedere il sito web di Ligand Pharmaceuticals, Inc.)

• Frazione di accorciamento< 30%

• Storia di pancreatite di grado ≥ 2

• Graft-versus-host attiva che necessiti di trattamento sistemico

• Coltura positiva o altre evidenze cliniche di infezione batterica o fungina entro 14 giorni dall’inizio dello studio

• Sindrome di Down

• Restrizioni su trattamenti precedenti:
  - I soggetti devono aver completato la terapia con il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) o altri fattori di crescita mieloide almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, o almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio se sono stati somministrati fattori di crescita mieloidi pegilati.
  - I soggetti devono aver ricevuto l'ultima dose di anticorpo non monoclonale almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Per gli agenti che hanno provocato eventi avversi (AE) oltre 7 giorni dall’ultima somministrazione, il periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale sono noti gli eventi avversi e deve essere contattato il monitor medico dello sponsor.
  - Devono essere trascorse almeno 3 emivite anticorpali dall'ultima dose di anticorpo monoclonale (es. 66 giorni per rituximab, 69 giorni per epratuzumab e 36 giorni per inotuzumab) prima che i soggetti possano iniziare il trattamento in studio.
  - I soggetti devono aver completato qualsiasi tipo di immunoterapia attiva (ad es. vaccini antitumorali) almeno 42 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
  - I soggetti non devono aver ricevuto altri agenti antineoplastici con intento terapeutico, esclusi l'idrossiurea e gli antimetaboliti somministrati come parte della chemioterapia di mantenimento, nei 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.

• Soggetto femminile in gravidanza e/o allattamento

• Infezione da epatite B con positività per HBV DNA

Fase 2 (i soggetti sono esclusi se uno qualunque dei seguenti criteri è applicabile):

• Precedente trattamento con carfilzomib

• Precedente trattamento con inibitori del proteosoma (diverso da carfilzomib) entro <3 mesi dall’arruolamento o ai quali il soggetto non abbia risposto (la risposta si definisce come <5% blasti midollari)

• Trattamento con un regime chemioterapico comprendente una combinazione di alcaloide della vinca, steroidi, L-asparaginasi e antracicline con o senza altri agenti chemioterapici entro 2 mesi dall'arruolamento (ad es. VXLD, VPLD, R3)

• Intolleranza, ipersensibilità o incapacità di ricevere uno qualsiasi dei componenti chemioterapici del regime VXLD. È consentita un'eccezione per l'allergia ai prodotti a base di asparaginasi se l'Erwinia Asparaginase non può essere somministrata o se la PEG-Asparaginasi o l'Erwinia Asparaginasi non sono disponibili nel Paese. In questo caso i soggetti possono ancora essere inclusi

• HSCT autologo entro 6 settimane prima dell’inizio del trattamento in studio

• HSCT allogenico entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio

• GVHD attiva che necessiti di immunosoppressione sistemica

• <30 giorni dall'interruzione della terapia immunosoppressiva somministrata per il trattamento della GVHD acuta o cronica

• Ricaduta extramidollare isolata

• Infezione batterica o fungina positiva entro 14 giorni dall'arruolamento (tranne che per l'infezione del catetere documentata, il catetere è stato rimosso e l'emocoltura dopo la rimozione è negativa per 5 giorni prima della prima dose di terapia di induzione). Gli antibiotici possono essere somministrati per la profilassi secondo gli standard istituzionali fino e dopo l'arruolamento.

• < 3 emivite anticorpali dall'ultima dose di anticorpo monoclonale (ad es. 66 giorni per rituximab, 69 giorni per epratuzumab, inotuzumab per 36 giorni), prima della prima dose del prodotto sperimentale

• Immunoterapia cellulare (es., infusione di leucociti del donatore, cellule CAR-T, vaccini tumorali) entro 42 giorni prima della prima dose del prodotto in sperimentazione. Se il monitor medico Amgen è d'accordo, può essere concessa un'eccezione al requisito di 42 giorni per i soggetti con conta dei blasti periferici o del midollo osseo in rapido aumento

• Sindrome di Down

• Presenza di un altro tumore attiv

• Storia di pancreatite di grado ≥ 2 entro 6 mesi dallo screening

• Tossicità non risolte da precedente terapia antitumorale (definite come non risolte dal grado 1 o successivi del CTCAE versione 4.03 a parte l'alopecia o tossicità da precedente terapia antitumorale che sono considerate irreversibili e non attivano un altro criterio di esclusione (definito come avere stato presente e stabile per 4 settimane))

• Terapia antitumorale (chemioterapia, agenti sperimentali, terapia a bersaglio molecolare) entro 7 giorni dal giorno 1 di induzione. Eccezione: l'idrossiurea per controllare la conta delle cellule leucemiche del sangue periferico è consentita fino all'inizio del prodotto sperimentale.

• Infezione virale attiva, incluso ma non limitato a CMV, infezione da epatite B con antigene di superficie dell'epatite sierica positivo o DNA dell'epatite B, HIV, epatite C con RNA rilevabile dell'epatite C.

• Attualmente arruolato in un altro studio sperimentale o <14 giorni dalla fine del trattamento su un altro dispositivo sperimentale o studio di prodotto.

• Aritmie incontrollate o ECG di screening con intervallo QT corretto (QTc) > 470 msec

• Storia o evidenza di qualsiasi altro disturbo, condizione o malattia clinicamente significativa (ad eccezione di quelli sopra descritti) che, a parere dello sperimentatore o del medico Amgen, se consultati, potrebbero rappresentare un rischio per la sicurezza del soggetto o interferire con la valutazione dello studio, le procedure o il completamento dello stesso

• Soggetto femminile in gravidanza o allattamento che sta pianificando una gravidanza o di allattare al seno durante il trattamento e per ulteriori mesi dopo l'ultima dose di qualsiasi trattamento in studio o per 12 mesi dopo l'ultima dose di ciclofosfamide se somministrata durante il ciclo di consolidamento facoltativo

• Soggetti di sesso femminile in età fertile che non sono disposti a utilizzare 1 metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per ulteriori 12 mesi dopo l'ultima dose di qualsiasi trattamento in studio. Fare riferimento alla Sezione 28 per ulteriori informazioni sulla contraccezione

• Soggetti di sesso femminile in età fertile con test di gravidanza positivo valutato allo Screening mediante test di gravidanza su siero o urine

• Soggetti di sesso maschile con una partner femminile in età fertile che non sono disposti a praticare l'astinenza sessuale (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un preservativo con spermicida durante il trattamento e per ulteriori 6 mesi dopo l'ultima dose di qualsiasi trattamento in studio, anche se hanno subito una vasectomia di successo

• Soggetti di sesso maschile con una partner incinta che non sono disposti a praticare l'astinenza o utilizzare un preservativo con spermicida durante il trattamento, per la durata della gravidanza e per ulteriori 6 mesi dopo l'ultima dose di qualsiasi trattamento in studio

• Soggetti di sesso maschile che non sono disposti ad astenersi dal donare sperma durante il trattamento e per ulteriori 6 mesi dopo l'ultima dose di qualsiasi trattamento in studio